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Physiostim
Objectifs
Pourquoi les études de sécurité sont elles si incontournables et essentielles dans le développement des médicaments ?
En dehors de certains médicaments cardio-vasculaires, bien connus pour leur activité proarrhythmogène dans certaines circonstances, il existe un certain nombre d'autres classes de composés thérapeutiques qui ont été la cause d’arythmies graves et potentiellement mortelles.
Il s'agit, entre autres, d’antipsychotiques, d’antihistaminiques, de diurétiques, de prokinétiques gastro-intestinaux, d’antidépresseurs, d’antiépileptiques, d’antibiotiques, d’antipaludéens, d’antifongiques, d’anti-asthmatiques, de certains médicaments anticancéreux ...
Les médicaments qui prolongent la repolarisation cardiaque ont été associés à une tachycardie ventriculaire polymorphique potentiellement mortelle appelée la « torsade de pointe » (TDP).
En outre, plusieurs études in vivo ont montré qu'un nombre croissant de molécules à cible non cardiovasculaire sont la cause du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, et qu'elles pourraient aussi provoquer des "torsades de pointe".
Stratégie générale des tests exigés par les guidelines (directives) non cliniques
PhysioStim évalue l'innocuité cardiovasculaire de composés en comparaison avec les composés de référence, en conformité avec les points à examiner du CPMP (CPMP 986/96; 1997) et des lignes directrices (ou guidelines) ICHS7B (Etape 4, Mai 2005).
Ces documents recommandent une plus grande attention à la fois sur la mesure et l’enregistrement in vitro du potentiel d'action cardiaque (en utilisant la technique de microélectrode intracellulaire), des courants ioniques comme le courant médié par le canal potassique de type hERG (technique du patch-clamp) et de l'évaluation in vivo des effets induits par l'allongement de l'intervalle QT.
POURQUOI DEVOIR ETUDIER LES EFFETS DU COMPOSE SUR LE CANAL POTASSIQUE de type hERG ?
Presque tous les médicaments connus pour exercer des effets cardiaques indésirables (allongement de l'intervalle QT, torsades de pointe) chez l'homme ont été signalé pour bloquer également le canal cardiaque potassique hERG
→ la puissance de l'inhibition de ce canal doit être pris en considération dans l'évaluation intégrée des risques pro arythmiques.
MAIS
REALISER UNIQUEMENT LE TEST SUR LE CANAL hERG POURRAIT CACHER DE FAUX POSITIFS :
Un hERG positif (un composé montré comme inhibant le hERG) peut ne pas provoquer de torsades de pointes in vivo.
Par conséquent, afin d'éviter les faux résultats positifs, PhysioStim recommande d’effectuer :
le test sur le canal hERG + l’étude des tests supplémentaires comme l’enregistrement de potentiels d’action cardiaques, ou l’étudie des effets du composé sur d’autres canaux ioniques (canal NaV1.5, CaV1.2, KVLQT1-MinK), et/ou une étude sur le cœur isolé perfusé de type Langendorff…